Historia najstarszego, ale i jednego z największych przedsiębiorstw branży motoryzacyjnej Japonii sięga 1916 roku. Wówczas to dwie firmy, Tokyo Ishikawajima Shipbuilding and Engineering Co. i Tokyo Gas i Electric Industrial Co., zdecydowały o rozpoczęciu produkcji samochodów. Początkowo ich działalność opierała się na współpracy z brytyjską spółką Wolseley Motors Ltd., z którą w 1918 roku podpisano umowę licencyjną na produkcję modelu A9. W 1924 roku obok samochodów osobowych uruchomiono produkcję pojazdów ciężarowych.
Doskonale prosperujące przedsiębiorstwo stało się obiektem zainteresowania rządu japońskiego, który w 1934 roku zdecydował o stworzeniu rodzimej marki o nazwie Isuzu – ta w 1949 roku stała się podstawą dla powołania przedsiębiorstwa Isuzu Motors Limited. Zajmowało się ono produkcją samochodów osobowych, lecz popyt na pojazdy ciężkie sprawił, że w ofercie zaczęły dominować ciężarówki, samochody dostawcze, a nawet autobusy. Modele Isuzu trafiały przede wszystkim na rodzimy rynek, równocześnie jednak podjęto decyzję o eksporcie, początkowo głównie do Hong Kongu.
Pierwszy samochód spod szyldu Isuzu powstał w 1953 roku – model Hillman. W kolejnych latach zakład produkcyjny opuściły modele ELF (1959 rok), Bellet (1961 rok) i 117 Coupe (1968 rok). Równocześnie obok samochodów osobowych, pojawiały się pojazdy ciężkie, jak ciężarówka średniej ładowności TY z 1966 roku (od 1970 pod nazwą Forward).
Ważną datą w historii Isuzu jest rok 1971. Wówczas to marka nawiązała współpracę z amerykańskim koncernem General Motors, dzięki czemu modele Isuzu trafiły do Stanów Zjednoczonych. Już w 1972 roku na rynku amerykańskim pojawił się pickup KB, a w 1974 Gemini (tzw. „model światowy”). Na kolejne lata przypadły takie debiuty, jak Rodeo Bighorn 4WD (terenowy model z 1981 roku), FF Isuzu Gemini (z 1985 roku).
W tym czasie japońskie przedsiębiorstwo utworzyło szereg oddziałów zagranicznych, w związku z czym obecnie filie marki istnieją nie tylko Stanach Zjednoczonych, ale też Kanadzie, Meksyku, na terenie Azji, Afryki i Europy. Aktualnie firma specjalizuje się głównie w produkcji samochodów ciężarowych, dostawczych i autobusów. Z lżejszych pojazdów w ofercie znajdują się wyłącznie pickupy. Ważne miejsce w działalności Isuzu zajmuje technologia, która nieustannie jest rozwijana – w 1998 roku marka otrzymała nagrodę "Technologia roku" za silnik własnej produkcji.
